背景

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种表现为进行性记忆力减退、认知功能下降和人行为情感障碍的中枢神经系统退行性疾病，是全球第七大死亡原因。

1907年，Alois Alzheimer、Oskar Fischer等神经学家在AD患者脑组织中观察到斑块和缠结，由此打开了AD生物标志物的大门：斑块和缠结——AD发病机制“淀粉样级联假说”。

淀粉样级联假说

级联假说认为：作为淀粉样神经炎斑块主要成分，Aβ蛋白在神经元活动增强的环境下可分泌释放到细胞间质液中，聚集成寡聚体后形成斑块；也同时引发Tau蛋白过度磷酸化，导致成对螺旋丝的形成和神经原纤维缠结（NFT），进而突触功能失调、神经胶质细胞活性丧失和神经元死亡的一系列级联反应。因此，β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau神经原纤维缠结也成为了AD的两大病理标志，有助于在临床前甚至早期阶段精准识别AD。

图1 AD淀粉样级联假说，将体系比喻为托勒密地心说^[1]。

 

AD诊断进程

Aβ被认为是AD的起因，但它与AD后期的相关性较差，需要更多的关注神经退行性疾病的下游标志物，如Tau。2018年阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)提出的AD诊断研究框架ATN中指出：Aβ聚集或者相关病理状态用A阳性表示，意味着发生AD病理改变。Tau蛋白聚集或者相关病理状态用T阳性表示，生物标记物A和T都阳性才能诊断AD。

此时普遍接受和认可的检测方式为脑脊液（ Cerebro -Spinal Fluid，CSF）检查和正电子发射断层扫描（PET），但CSF检查具有侵入性，PET扫描昂贵且易辐射积累。液体活检这类成本低、操作简便、易于普及的检测方法逐渐进入视野。

2023年7月，AAIC将血液生物标志物纳入AD核心标志物。血浆Tau可以反映疾病进程中神经退行性变和血脑屏障的损伤状态，在诊断中也比Aβ有更高的准确性。同时，来自血浆和脑脊液的tau有着结构相似的阶段模式，也可以保证脑脊液中的某些p-tau与血浆中的p-tau检测水平一致。前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识(2023年版)也明确阐述：在临床诊疗中筛查血液p-tau，对判断早期AD患者进展具有一定的预测价值。

 

TAU

Tau蛋白被认为是阿尔兹海默病中神经轴突退化和神经原纤维缠结形成的生物标志物，反映神经元分泌tau和皮层厚度的非特异性变化，但不是神经元丢失的直接生物标志物^[2]。在成年人大脑内，存在6种tau的同源异构体。

tau翻译后易被修饰（PTM），包括磷酸化、乙酰化、糖基化等，导致微管结合能力降低。Tau蛋白含有79个潜在的丝氨酸和苏氨酸磷酸化位点，与不同的疾病有关。除修饰外，AD患者脑脊液中的tau浓度高达900 ng/mL，远高于健康人的300 ng/mL，多项研究显示AD患者的t-tau灵敏度和特异性为80-90%^[3]。由于修饰的复杂性和同源异构体的多样性，目前对于每种分子的分析检测仍是巨大挑战。如今已有成熟方法学可以检测血浆/脑脊液中的总tau和磷酸化tau，其中p-tau217、p-tau181和p-tau231具有较高的特异性和临床转化价值。

图2 CSF t-tau作为AD诊断标志物研究。红线表示相比于对照组的平均灵敏度。

 

P-tau217

2023年7月，AAIC首次将血浆p-tau217推荐作为AD诊断的核心标志物。血浆p-tau217通过Aβ-PET或tau-PET对AD的诊断鉴别均有极高的准确性（曲线下面积AUC，0.87或0.93，P <0.001），并且血浆p-tau217与CSF p-tau217结果无显著差异^[4]。区别于tau-PET无法检测到早期临床患者的不溶性tau聚集体，p-tau217可在血浆被检测^[5]。并且有研究发现血浆中的p-tau217还会诱导tau在其他位点过度磷酸化，加剧tau蛋白纤维化，加重认知损伤^[6]。

图3 P-tau217与纵向认知的联系。图D斜率最陡表明早期的p-tau217与临床前AD复合认知存在更强的负相关。

 

P-tau181

P-tau181也是一种AD高度特异性病理标志，血浆p-tau181的AUC值也有明显的统计学差异，可以显著区分AD和其他神经退行性疾病。多项研究显示血浆p-tau181浓度与AD进程呈正相关，AD个体的血浆p-tau181浓度显著高于轻度认知障碍（MCI）个体，血浆p-tau181可作为AD病理进程标志物。p-tau181在AD的早期鉴别、诊断与预后方面均有良好表现^[7]、[8]。

图4 血浆p-tau181基线水平与病理进展风险的关系

 

P-tau231

CSF/血浆 p-tau231都可作为AD病理学和临床诊断生物标志物。

CSF p-tau231是临床最早发生并达到异常值的生物标志物。研究显示CSF p-tau231是¹⁸F标记的Aβ-PET配体（ [¹⁸F]AZD4694）摄取最相关的生物标志物（TCU->3.19；PCU-<0.05），相关区域非常集中，包括眶额叶内侧、楔前叶和后扣带回皮层，优于p-tau181和p-tau217。通过多项式回归分析早期Aβ代谢异常结果，发现CSF p-tau231的异常拐点远早于p-tau181和p-tau217，表明随着Aβ的积累，p-tau231首先出现异常水平^[9]。

同样的也有研究测试血浆p-tau231与[¹⁸F]AZD4694摄取量的影响，得到了与CSF p-tau231一致的结果，血浆p-tau231拐点与其摄入量正相关且早于p-tau181^[10]。

图5 P-tau231作为AD病理最早期的生物标志物

 

T-tau被认为是未来人群研究中评估神经退行性疾病的一般标志物，而p-tau181、p-tau217、p-tau231在AD与非AD痴呆具有良好的区分能力以及早期鉴别、诊断与预后方面均有良好表现。随着研究的深入，这些生物标志物有望成为未来阿尔茨海默病诊疗的重要依据。

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